16/03/2011

Το ONCODEATH χρηματοδοτήθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή με το ποσό των 2,5 εκατ. ευρώ, για διάστημα 42 μηνών, με σκοπό τη μελέτη καινοτόμων προσεγγίσεων της μοριακής βιολογίας σχετικά με την αντιμετώπιση του καρκίνου. Στο δίκτυο συμμετείχαν επιστήμονες από κορυφαίους ερευνητικούς οργανισμούς της Ευρώπης, όπως: Karolinska Instituet (Σουηδία), Institute for Cancer Research (Ηνωμένο Βασίλειο), Institut Curie (Γαλλία), University of Geneva (Ελβετία), Instituto de Investigaciones Biomedicas (Ισπανία), Czech Academy of Sciences (Τσεχία), αλλά και από δύο ακόμη ελληνικούς φορείς, το Θεραπευτήριο Υγεία και τη διαγνωστική εταιρεία GeneKor.

Το ONCODEATH στηρίζεται στην προσέγγιση ότι η αξιοποίηση των γνώσεων που προέρχονται από τις γονιδιωματικές τεχνολογίες μπορούν να επιδράσουν θετικά στη βελτίωση της φαρμακευτικής αγωγής στην κλινική πράξη. Στο πλαίσιο του ONCODEATH διερευνήθηκαν αποτελεσματικοί λογικοί συνδυασμοί στοχευμένων αντι-νεοπλασματικών παραγόντων σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου, με στόχο τη μετέπειτα εφαρμογή τους σε κλινικές δοκιμές. Επίσης, αναπτύχθηκαν νέα μοντέλα και εργαλεία ανάλυσης, και δημοσιεύτηκαν εξατομικευμένα θεραπευτικά πρωτόκολλα που λαμβάνουν υπόψη το γενετικό προφίλ του κάθε νεοπλάσματος.

Οι συνδυασμοί των στοχευμένων φαρμάκων βασίστηκαν στον νέο αντικαρκινικό παράγοντα TRAIL (Tumour Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand) και σε μικρά μόρια αναστολείς κινασών, όπως τα Choline kinase, Aurora kinase, PI3K, BRAF kinase, και αναστολείς της HSP90. Το ΤRAIL είναι ένας νέος αντικαρκινικός παράγοντας, ένα "έξυπνο" μόριο, που μπορεί στο μέλλον να χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά ή/και συμπληρωματικά με τις υπάρχουσες και νέες στοχευμένες θεραπείες. Πρόκειται για μια κυτοκίνη που, συγκριτικά με άλλα μόρια, παρουσιάζει ενισχυμένη αποπτωτική δραστηριότητα στα καρκινικά κύτταρα, ενώ τα φυσιολογικά είναι ανθεκτικά απέναντι σε αυτό. Δηλαδή το TRAIL "σκοτώνει" επιλεκτικά τα καρκινικά και όχι τα φυσιολογικά κύτταρα, με αποτέλεσμα λιγότερες παρενέργειες στους ασθενείς.

Στο πλαίσιο του έργου ONCODEATH έγιναν δοκιμές και προσδιορίστηκαν συνδυασμοί που επιτυγχάνουν τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων με τις ελάχιστες ποσότητες θεραπευτικών ουσιών σε ex vivo και in vivo μοντέλα, γεγονός που εγγυάται τις λιγότερες παρενέργειες στον οργανισμό. Τα ευρήματα των μελετών αποκαλύπτουν μία μηχανιστική βάση για φαρμακογενετικές μελέτες, οι οποίες μπορούν να αξιοποιηθούν περαιτέρω για εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα, ανάλογα με το προφίλ γονιδιακών αλλοιώσεων του κάθε ασθενούς.

Tο σηματοδoτικό μονοπάτι RAS/RAF/MEK/MAPK που ρυθμίζει ζωτικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τον κυτταρικό θάνατο, συχνά μεταλλάσσεται στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η έρευνα εστιάστηκε σε δύο ογκογονίδια, τα KRAS και BRAF, οι αλλοιώσεις των οποίων συνδέονται με αυτή τη μορφή καρκίνου (30% και 18% αντίστοιχα). Ο πολλαπλασιασμός κυττάρων που φέρουν BRAF μεταλλάξεις επηρεάζει σημαντικά την αποτελεσματική δράση αναστολέων του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ενώ η δράση περιορίζεται σημαντικά σε κύτταρα που φέρουν RAS μεταλλάξεις. Στην περίπτωση που συνδυάζεται και η PI3K μετάλλαξη, η δράση των αναστολέων σχεδόν ακυρώνεται, και η καταστολή ενός εκ των δυο MEK ή PI3K μονοπατιών μπορεί να αντιστρέψει την εις βάρος κατάσταση ή ακόμα και να την εξαλείψει στην συνδυαστική εκδοχή.

Η ερευνητική ομάδα του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών, με επικεφαλής τον Δρ Αλέξανδρο Πίντζα και με τη συμμετοχή της Δρ Ευτυχίας Οικονόμου, συμμετείχε στη δημιουργία κυτταρικών μοντέλων αντίστοιχων του ανθρώπινου καρκίνου του παχέος εντέρου, σε σχέση με τις σημαντικές και συχνά εμφανιζόμενες μεταλλάξεις. Καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιήθηκαν για τον εντοπισμό των πλέον αποτελεσματικών συνδυασμών στοχευμένων αντικαρκινικών παραγόντων.

Σύμφωνα με τον Δρ. Α. Πίντζα, το έργο ανέδειξε την αποτελεσματικότητα του πολλά υποσχόμενου θεραπευτικού μορίου, της κυτοκίνης TRAIL, το οποίο μπορεί να προκαλέσει απόπτωση σε καρκινικά κύτταρα, αφήνοντας ανεπηρέαστα τα φυσιολογικά. Το TRAIL εφαρμόστηκε με επιτυχία σε πρώιμες καλλιέργειες κυττάρων από ασθενείς με καρκίνου του παχέος εντέρου, που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο. Η in vitro, αλλά και in vivo, δράση του ανέδειξε την αλληλεπίδραση του TRAIL με τους κυτταρικούς υποδοχείς του στις δυο διαφορετικές πειραματικές καταστάσεις. Διαπιστώθηκε επίσης πως ο συνδυασμός του TRAIL με τη πολυφαινόλη κερκετίνη μπορεί να προκαλέσει θάνατο σε μερικώς ευαίσθητα καρκινικά κύτταρα.

Σύμφωνα με την Δρ Ε. Οικονόμου, οι υποδοχείς δράσης του TRAIL βρέθηκαν επίσης να σχετίζονται σε σημαντικό βαθμό με την παρουσία KRAS και BRAF μεταλλάξεων ως προς την αυξημένη έκφραση τους και αποδείχθηκε ότι το αποτέλεσμα αυτών των μεταλλάξεων μπορεί να ευαισθητοποιήσει σε κάποιες περιπτώσεις τα καρκινικά κύτταρα στο TRAIL. Στις περιπτώσεις καρκινικών κυττάρων με αντίσταση στο TRAIL επιτεύχθηκε ευαισθητοποίηση των κυττάρων σε αποπτωτικό θάνατο με δυο χημικά διαφορετικούς αναστολείς ενάντια στη BRAF μεταλλαγμένο προϊόν, PLX4720 και 17-AAG, που χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με το TRAIL. Κυτταρικός θάνατος των καρκινικών κυττάρων εντοπίστηκε όταν χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω αναστολέας ενεργοποιημένου PI3K σηματοδοτικού μονοπατιού. Τα αποτελέσματα ήταν θεαματικά και η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού TRAIL με BRAF και PI3K αναστολείς επιβεβαιώθηκε σε in vitro καλλιέργεια κυττάρων τριών διαστάσεων, ένα κυτταρικό μοντέλο πρόδρομο της in vivo πειραματικής συνθήκης που σημειώνει αυξημένη ανθεκτικότητα.

Τα ευρήματα του ONCODEATH υποδεικνύουν ότι ταυτόχρονοι συνδυαστικοί συνδυασμοί του TRAIL με αναστολείς επιλεγμένων κινασών θα μπορούσαν, κατά περίπτωση, να είναι πλέον αποτελεσματικοί των εν χρήσει αντικαρκινικών πρωτόκολλων. Αυτό μπορεί να αποδειχθεί κυρίως σε ασθενείς που φέρουν αλλοιώσεις στα γονίδια KRAS και BRAF, όπου αναζητούνται έντονα από την ερευνητική κοινότητα νέα πιο αποτελεσματικά θεραπευτικά σχήματα.

Όπως επισημαίνει, μάλιστα, ο Δ. Α. Πίντζας "Ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών δείχνει πλέον ότι η ανταπόκριση σε ένα φάρμακο μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους γονιδιωματικούς παράγοντες και συγκεκριμένα μεταλλάξεις. Στόχος των ερευνητών είναι να συνεχίσουμε να προσαρμόζουμε, όσο το δυνατόν, τη θεραπεία στο γενετικό προφίλ του κάθε ασθενούς σε μοριακό επίπεδο."

Αλλά και όσον αφορά τη δημόσια υγεία, η βέλτιστη χρήση των νέων αυτών θεραπευτικών πρωτοκόλλων αναμένεται να μετατοπίσει τη θεραπευτική έμφαση στα συγκεκριμένα αντικαρκινικά φάρμακα, με συνέπεια τον χαμηλό χρόνο παραμονής των ασθενών στο νοσοκομείο, χαμηλότερες δαπάνες και υψηλή αποδοτικότητα. Ηδη οι ερευνητές των οργανισμών που συμμετείχαν στο ONCODEATH προχωρούν σε διερεύνηση της περαιτέρω κλινικής αξιοποίησης των ευρημάτων τους, σε συνεργασία με κλινικούς επιστήμονες και με συγχρηματοδότηση σχετικών εταιρειών.

www.ekt.gr, με πληροφορίες από Εθνικό Ιδρυμα Ερευνών